Todos los organismos estamos expuestos a una diversidad de procesos cíclicos: luz-oscuridad, temperatura, radiación solar y humedad ambiental. Incluso aunque estos cambios diarios puedan representar un estrés considerable, su naturaleza repetitiva los hace predecibles y, como consecuencia, han aparecido dispositivos moleculares que confieren a los organismos la capacidad de rastrear el tiempo, incluso en ausencia de señales celestes. Estos cambios dependientes del tiempo permiten que tanto las plantas como los animales maximicen su aptitud de acuerdo con las señales externas.

Los “relojes biológicos” desempeñan un papel como reguladores temporales en prácticamente todas las funciones de todas las especies vivientes. El éxito en términos temporales implica que un organismo haga lo correcto en el lugar correcto en el momento correcto. Según lo describe Hevia et al. (2016) los relojes circadianos son maquinarias moleculares que confieren ritmos de 24 horas a procesos biológicos que incluyen, la expresión génica, la fisiología y el comportamiento. Para casi todos los organismos eucariotas donde se han descrito relojes, se muestra un “reloj central con un oscilador autónomo interno basado en un ciclo de retroalimentación negativa de transcripción-traducción”.


Su funcionamiento se resume de la siguiente manera: al detectar información ambiental (principalmente luz y temperatura), se puede sincronizar o “arrastrar”, lo que permite el control temporal preciso de varios procesos (Figura 1). Dunlap et al. (2004), en su libro Chronobiology, definen tres requisitos para que una oscilación se clasifique como circadiana: 1) persistir en ausencia de señales ambientales (luz u oscuridad constantes) con un período de aproximadamente 24 horas, 2) ser arrastrado por señales cíclicas de temperatura o luz y finalmente, 3) exhibir compensación de temperatura, ya que la duración del período circadiano es muy similar a diferentes temperaturas ambientales.

Reppert & Weaver (2002) realizando estudios en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster identificaron mutantes con alteraciones del ritmo circadiano. La caracterización y análisis de estas mutantes permitió descubrir un número de genes involucrados en generar y mantener el ritmo circadiano en estos insectos. A este grupo de genes se les denominó “clock genes” o genes reloj. Posteriormente, se clonaron los genes homólogos en los mamíferos y se identificaron nuevos genes reloj a partir de hámsteres o ratones mutantes. En los mamíferos se han descrito al menos nueve genes reloj: Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Clock, Bmal1, Caseína cinasa Ie (CkIe) y Rev-Erb.

Es importante destacar que la regulación de estos genes se da principalmente a nivel transcripcional, pero de acuerdo con Rijo-Ferreira et al. (2019) los ritmos circadianos también se sintonizan en los niveles postranscripcional y postraduccional, pues los analisis basados en enfoques de todo el genoma han encontrado que la transcripción se acompaña de la unión de factores de transcripción rítmica y modificaciones de histonas en las regiones potenciadoras.

Dada su participación en la regulación de numerosos procesos biológicos, no es de extrañar que sus perturbaciones estén asociadas con muchos tipos de enfermedades, como trastornos del sueño, trastornos neuropsiquiátricos y enfermedades metabólicas.

Las causas de las perturbaciones aún no están completamente claras, aunque se han identificado candidatos prometedores, como: variaciones de la duración del día, liberación de melatonina, factores dietéticos, exposición a luz artificial y a ondas electromagnéticas de baja frecuencia; hasta desregulaciones internas a nivel celular, asociados a trastornos genéticos en el reloj o genes reguladores del reloj (Shanmugam et al., 2013).

Por la importancia de los relojes biológicos para el desarrollo y supervivencia de los organismos, es de esperarse que se hagan múltiples esfuerzos para tener un mayor entendimiento de estos pues aún hay muchos mecanismos que siguen sin estar claros. Fuhr et al. (2015), mencionan que el enfoque actual de investigación está dirigido a la identificación de los objetivos de los genes circadianos, denominados “clock-controlled genes”. En este contexo, se ha generado una red de 118 nuevos genes regulados por reloj, utilizando enfoques bioinformáticos. Estos genes están involucrados en la respuesta inmune, la apoptosis y el metabolismo, así como la regulación de varios miRNAs, entre otros. Dado el considerable número de genes que están bajo control circadiano, no es de extrañar que muchos de los sistemas y procesos más importantes estén regulados por ellos, pues diversos estudios apuntan a la influencia circadiana sobre el sistema inmunológico, el metabolismo de diferentes metabolitos, la formación ósea y los ciclos de sueño-vigilia, por mencionar algunos.

Transfiriendo los componentes clave de la biología de sistemas (enfoque de todo el genoma y modelos in silico) al estudio de sistemas circadianos, vemos que la naturaleza de la investigación circadiana es interdisciplinaria (Figura 2), pues la salida oscilatoria de un sistema modelo se puede observar en modelos experimentales y simular utilizando enfoques computacionales. Experimentalmente, se pueden producir diferentes tipos de datos (por RT-qPCR, microarrays o Western–Blot) para cuantificarlos; computacionalmente los métodos disponibles para investigar el sistema circadiano principalmente están basados ​​en ecuaciones diferenciales ordinarias. Mediante enfoques bioinformáticos se puede realizar el análisis de datos experimentales, así como la integración de datos experimentales y computacionales (Fuhr et al., 2015).

Con base en lo presentado hasta el momento podemos darnos cuenta de que en lo referente al estudio de los sistemas circadianos se ha realizado un gran esfuerzo para explorar tanto su estructura, función e injerencia en los procesos biológicos de los organismos. Para el reloj central se ha estudiado en detalle y se han identificado nuevos genes y rutas de regulación, se han analizado las consecuencias de la interrupción del reloj y se ha explorado el papel del reloj circadiano diversas enfermedades. Además, hasta la fecha existen modelos computacionales que facilitan la predicción de las consecuencias de las perturbaciones en el sistema circadiano.

Referencias asociadas

Dunlap J, et al (2004). Sinauer Associates.

Fuhr L, et al. (2015). Computational and structural biotechnology journal, 13, 417–426.

Hernández-Rosas F, & Santiago-García J (2010). Archivos De Medicina, 6(2).

Hevia MA, et al (2016). Seminars in Cell & Developmental Biology, 57, 147–155.

Reppert SM, Weaver DR. (2002). Nature; 418:935–41.

Rijo-Ferreira F, Takahashi JS. (2019). Genome Med 11, 82.

Shanmugam V, et al (2013).  Journal of Local and Global Health Science, 3.