Estudio del cáncer de mama con un enfoque de biología de sistemas

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en mujeres. El principal problema para su tratamiento es que se considera una enfermedad heterogénea a nivel molecular (Zhang, et al., 2018). Sin embargo, desde hace 15 años el tratamiento de esta enfermedad ha evolucionado, con la intención de tomar en cuenta dicha heterogeneidad; explorando diversos blancos moleculares y en la búsqueda de mejores tratamientos que disminuyan los efectos secundarios de los medicamentos actuales (Harbeck, et al., 2019). En este contexto, la biología de sistemas ha logrado importantes avances en el análisis e interpretación de los cientos o miles de datos, dilucidando relaciones sinérgicas entre múltiples factores. Esto se debe, a que la mayoría de los componentes celulares realizan sus funciones, a través de interacciones entre ellos. Para ponerlo en perspectiva, el interactoma en el ser humano supera los 100,000 componentes celulares, debido a la presencia de 22,333 genes codificando proteínas, a alrededor de 1000 metabolitos y a un número indefinido de moléculas de ARN funcionales (Barabási, et al., 2011).

De esta forma, dichas redes  son usadas para analizar la forma en que está diseñada la red, es decir sus propiedades topológicas. Así, se podrían obtener módulos de funciones relacionadas a las líneas celulares.  Por ejemplo, en una red los nodos indican los componentes celulares ya sean genes o proteínas, entre otros; mientras que las líneas o aristas, representan las interacciones que existen entre los nodos. Con estas representaciones se pueden identificar aquellos nodos “maestros”, es decir, aquellos que tienen muchos nodos conectados. Estos nodos pueden presentar funciones clave en la interacción con proteínas, regulación de genes, o como elementos reguladores de miARN.

Se preguntarán de dónde se obtiene la información para realizar estas redes, y la respuesta es que existen diversos métodos para realizarlas y evaluarlas. Por ejemplo, se pueden construir a partir de la expresión génica tanto a nivel de células tisulares como de células individuales, a partir de la secuenciación de próxima generación que identifica y cuantifica la presencia de hebras de ARN en células (RNA-seq). A partir de dicha información, se han desarrollado modelos de redes estadísticas usando dichas matrices con la intención de descubrir nuevas estructuras de información y características funcionales. Por ejemplo, inferir redes reguladoras con aplicaciones a la genética, la medicina y la salud pública.  Uno de estos modelos es el Weighted Correlation Network Analysis (WGCNA), considera el uso de redes de correlación construidas a partir de datos de expresión génica y permite vincularla  con rasgos medidos, ayudando a los investigadores en su búsqueda por la identificación de biomarcadores candidatos y blancos terapéuticos.

Figura 1. Ejemplo de una red

WGCNA se ha aplicado con éxito en numerosas áreas, como la genética de ratones, en el análisis de imágenes cerebrales y en el estudio de una gran diversidad de enfermedades como el Alzheimer, y varios tipos de cáncer (Tian, et al., 2020). Así, la identificación de mecanismos e interacciones críticas, involucradas con la aparición y progresión de diferentes tipos y subtipos de cáncer, son fundamentales y pueden ser abordados con una perspectiva de redes. También es posible integrar datos de interacciones que existen entre características clínicas, ARNm y miARN implicados en cada subtipo de cáncer de mama, lo cual es valioso para el tratamiento específico de esta enfermedad y su manejo (Tian, et al., 2020). Tal es el caso de la identificación algunas proteínas como posibles blancos para el tratamiento de cáncer de mama, tales como TMEM170B que ejerce un efecto inhibidor sobre el crecimiento del cáncer de mama o TP53, que activa la vía apoptótica es decir de la muerte celular programada (Charan, et al., 2020).

Al identificar dichos blancos terapéuticos, es posible facilitar el desarrollo de fármacos que actúen sobre ellos. Particularmente en el cáncer de mama, existe una necesidad de buscar fármacos, nuevos blancos moleculares y biomarcadores. Actualmente se encuentran diversas plataformas almacenando o publicando nueva información sobre los genes y sus vías de acción. Resulta fascinante saber que, al impulsar el desarrollo de la bioinformática y la biología de sistemas en el estudio de enfermedades como el cáncer de mama, se puede contribuir para prevenir, tratar o mejorar el estado de salud de personas alrededor del mundo.

Figura 2. Búsqueda de blancos terapéuticos en cáncer de mama

Referencias asociadas

Barabási, et al., 2011. Network medicine: a network-based approach to human disease. Nature Reviews Genetics, 12(1), 56–68.

Charan, et al., 2020. Macrophage migration inhibitory factor inhibition as a novel therapeutic approach against triple-negative breast cancer. Cell death & disease, 11(9), 1-15.

Harbeck, et al., 2019. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers, 5(1), 66.

Tian, et al., 2020. Identification of important modules and biomarkers in breast cancer based on WGCNA. OncoTargets and therapy, 13, 6805.

Zhang, et al., 2018. lncRNA gene signatures for prediction of breast cancer intrinsic subtypes and prognosis. Genes, 9(2), 65.