La búsqueda de un modelo de estudio para la enfermedad de Alzheimer: ratones transgénicos

Por: Miguel Ángel Ontiveros-Torres y José Luna-Muñoz

En la actualidad, se calcula que en el mundo hay más de 46 millones de personas con demencia y un 70 por ciento corresponde a demencias tipo Alzheimer. Esta enfermedad confirma su diagnóstico de forma definitiva con el análisis del tejido cerebral (histopatológico) postmortem. 

Figura 1. Lesiones fibrilares características en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Maraña neurofibrilar Intracelular (A) y extracelular (B) marcadas con anticuerpos específicos contra especies patológicas y fibrilares de la proteína Tau mediante la técnica de inmunofluorescencia. Placa neurítica (C), el núcleo rojo es evidenciado con tinción para las formas fibrilares del péptido Amiloide-b. Tomado de Luna-Muñoz et al, 2013. InTech.

La presencia de dos lesiones caracterizan los encéfalos de los pacientes: las placas neuríticas (PNs) y las marañas neurofibrilares (MNFs)¹. Ambas estructuras se identifican por la acumulación de polímeros fibrilares insolubles de naturaleza proteica, presentes de forma abundante en la neocorteza e hipocampo, la corteza frontal y temporal así como la corteza entorrinal. Las proteínas que cumplen una función primordial en las neuronas se polimerizan. En particular, el péptido amiloide-b se acumula extracelularmente formando las PNs y la proteína Tau se acumula intracelularmente en el soma neuronal, originando las MNFs (Figura 1). A la fecha, no se ha descrito en la naturaleza otro organismo que pueda presentar estas lesiones fibrilares en su sistema nervioso central y ante esta dificultad muchos grupos de investigación han desarrollado ratones transgénicos.

 En dichos ratones, se han incorporado genes mutantes de la proteína precursora del amiloide-b (PPAb) y genes mutantes de la proteína Tau de forma independiente. Lo que se ha identificado en estos casos y de manera independiente es las acumulaciones amiloidogénicas y la acumulación de especies hiperfosforiladas de la proteína Tau. Sin embargo, el modelo más aproximado que se ha desarrollado es un ratón con tres transgenes (3XTg-AD)², el cual ya es capaz de tener en su encéfalo acumulaciones del péptido Amiloide-b y acumulaciones de especies fosforiladas de la proteína Tau simultáneamente (Figura 2).

Figura 2. Acumulaciones amilodogénicos (A) y de especies hiperfosforiladas (B) de la proteína Tau en el hipocampo del ratón triple transgénico. Inmunohistoquímica utilizando anticuerpos específicos contra amiloide-b y la proteína Tau respectivamente. Modificado de Oddo et al, 2003. J Alz Dis.

El estudio del hipocampo de este modelo desde etapas muy juveniles hasta senescentes nos ha permitido obtener una excelente representación de los cambios iniciales que sufre la proteína Tau,  previo a sus formas poliméricas y sobre todo cómo los polímeros fibrilares del amiloide-b generan cambios en el procesamiento patológico que sufre la proteína Tau; es decir, es el primer modelo que nos ayuda a entender la interacción de los participantes directos de ambas lesiones.

Estos ratones transgénicos han permitido entender las repercusiones de un cerebro inflamado de manera crónica ante la presencia de las formas poliméricas del péptido Amiloide-b y de la proteína Tau. Después de todo esto y por si fuera poco, se han realizado acercamientos para un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer con mayor potencia en la patología de Tau y Amiloide-b.

Partiendo del antecedente de presencia de otros polímeros de una proteína llamada a-sinucleína en los casos de Alzheimer, se construyó el ratón DLB-AD, con cuatro transgenes. Este modelo se obtuvo cruzando al modelo 3XTg-AD con ratones que expresan la proteína humana a-sinucleína mutada. En el cerebro del ratón DLB-AD se evidencia el efecto combinado de todos los transgenes, desarrollando las alteraciones observadas originalmente en el modelo 3XTg-AD, pero en etapas más tempranas de la edad.

Por otra parte, es claro que se debe tener precaución al tratar de comparar los mecanismos obtenidos en el ratón DLB-AD con la patogénesis de los casos de Alzheimer, ya que este ratón es un sistema muy forzado y con demasiadas mutaciones que no podrían explicar de manera acercada el comienzo de la formación de los polímeros de la proteína Tau y el amiloide-b. En este sentido, se tiene considerar al modelo 3XTg-AD como una de las mejores herramientas para los estudios a futuro de una enfermedad sumamente compleja, y exclusivamente humana como lo es la demencia Alzheimer. 

Bibliografía

1.- Rapoport M., et al. 2002. Proc Natl Acad Sci USA.
2.- Oddo S., et al. 2003. Neuron. 39: 409-421.
3.-Ontiveros-Torres MA., et al. 2016. Journal of Alzheimer´s Disease. 52:243-269.
4.-Clinton LK., et al. 2010. Journal of Neuroscience. 30:7281-9.